Ophthalmika

Pharmakokinetik

Barrieren für die Verabreichung von Arzneimitteln im Auge

Hornhautmembranbarrieren

Die Hornhaut besteht aus drei Primärschichten, dem Epithel, dem Stroma und dem Endothel. Sie stellen unterschiedliche Absorptionsbarrieren dar und sind als wässrige Phase (Stroma) organisiert, die von zwei Lipidschichten (Epithel und Endothel) umgeben ist.

Kinetische Studien mit In-vitro- und In-vivo-Techniken haben gezeigt, dass die Passage von Arzneimitteln durch das Hornhautepithel sowohl über die Zellen (transzellulärer Weg) als auch zwischen den Zellen (parazellulärer Weg) erfolgen kann. Der parazelluläre Weg wird jedoch durch eine Art spezialisierter interzellulärer Verbindung blockiert, die Zonula occludens, die durch mehrere Fusionsstellen zwischen der Plasmamembran benachbarter Zellen gekennzeichnet ist, die die oberflächlichen Epithelzellen der Hornhaut vollständig umgeben und gegen das Eindringen kleinster hydrophiler Moleküle abdichten. Es wird daher erwartet, dass die transzelluläre Arzneimittelpenetration aufgrund der lipophilen Natur des Epithels mit dem Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten der Moleküle zusammenhängt, während die parazelluläre Bewegung eher mit Eigenschaften wie Molekülgröße und Wassergehalt zusammenhängt.

Infolgedessen trägt der transzelluläre Weg durch die Lipidzellmembran zur epithelialen Übertragung lipophiler Arzneimittel bei, während hydrophile (polare) Verbindungen mit sehr niedrigem Molekulargewicht durch den Interzellularraum diffundieren, der die wässrigen Porenwege der Hornhaut darstellt.

Ultrastrukturelle Studien ergaben, dass der Interzellularraum an seiner engsten Stelle eine Größe von 0,6 bis weniger als 3 nm aufweist. Daher zeigt das derzeit vorgeschlagene „Poren“-Modell für die Arzneimittelpenetration durch die Hornhaut sowohl eine Abhängigkeit des Verteilungskoeffizienten als auch des Molekulargewichts von der Permeabilität des Hornhautepithels für übertragene Verbindungen. Während die Epithelschicht eine geschwindigkeitsbestimmende Barriere für stark polare Arzneimittel darstellt, ermöglicht das Stroma mit seinem Wassergehalt von 78 % im Gegenteil den freien Durchgang von Verbindungen mit hoher Wasserlöslichkeit und fungiert als Barriere für lipophile Moleküle. Theoretisch ist die Kubikwurzel des Molekulargewichts der wichtigste Faktor für die Stroma-Penetration, aber da Augenarzneimittel einen relativ engen Molekulargewichtsbereich haben, ist ihre Stroma-Penetration nahezu gleich. Obwohl das Endothel zellulär ist, hängt seine Permeabilität stark vom Öl/Wasser-Verteilungskoeffizienten und der Molekülgröße ab. Dies weist darauf hin, dass das Endothel keine signifikante Resistenz gegen lipophile und hydrophile Augenmedikamente aufweist. Die erhebliche Permeabilität des Endothels hängt wahrscheinlich damit zusammen, dass ihre Zellen durch Verbindungslücken verbunden sind, die keine Barriere für das Eindringen von Medikamenten darstellen.

Bindehaut- und Sklera-Membranbarrieren

Es gibt Hinweise darauf, dass die Penetration durch die Bindehaut und dann durch die Sklera erheblich zur intraokularen Penetration bestimmter topisch angewendeter Arzneimittel beiträgt. Die Bindehaut ist über einen erheblichen parazellulären Weg durchlässiger als die Hornhaut, wodurch ihre Durchlässigkeit für Moleküle mit unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften, wie Betablocker, hydrophile Makromoleküle und Mannitol, 2 bis 30mal höher ist als die der Hornhaut. Darüber hinaus gibt es keinen großen Unterschied zwischen den Permeabilitätskoeffizienten ionisierter (polarer) und unionisierter (unpolarer) Formen, was auch durch den Reichtum an parazellulären Routen der Bindehautmembran erklärt werden kann. Die Sklera kann eine Barriere für die intraokulare Übertragung von topisch angewendeten Arzneimitteln darstellen, die über die Bindehaut/Sklera-Eintrittsroute absorbiert werden, oder von Arzneimitteln, die periokular injiziert werden. Aus experimentellen Daten wurde festgestellt, dass die Sklerapermeabilität ungefähr zehnmal höher ist als die der Hornhaut, wobei ein direkter Zusammenhang zwischen der Fähigkeit eines Medikaments, in die Sklera einzudringen, und sowohl der Dicke als auch der Gesamtoberfläche dieser Hülle besteht. Dabei ist der Molekülradius ein besserer Indikator für die Sklerapermeabilität ist als das Molekulargewicht, und für Moleküle mit ähnlichen Radien ist die Sklerapermeabilität für die hydrophileren Moleküle höher ist als für die lipophilen und für negativ geladene Moleküle größer als für positive.

Wenn wir die Sklera und die darunter liegende Schicht betrachten, scheint es, dass die Chorioidea-Bruch's-Schicht eine größere Barriere für den Transport lipophiler Moleküle darstellt als die Sklera.

Der Hauptweg für den Transport gelöster Stoffe durch die Sklera erfolgt über die passive Diffusion der gelartigen Proteoglykane durch das interfibrilläre wässrige Medium. Die transsklerale Diffusion wird durch den Augeninnendruck im Bereich von 0 bis 60 mmHg nicht beeinflusst und ermöglicht die Übertragung von Verbindungen mit einem Molekulargewicht von bis zu 150 kDa.

Weitere Untersuchungen zeigten, dass die Permeabilität der Sklera durch die Exposition gegenüber Prostaglandinen oder Prostaglandin-Analoga wie Latanoprost erhöht wird, was darauf hindeutet, dass die Aussicht auf eine Erhöhung der transskleralen Permeabilität durch die gleichzeitige Behandlung mit Prostaglandinen einen ausreichenden transskleralen Transport, ermöglicht, um die Abgabe von Makromolekülen, wie z. B. trophischen Faktoren, an die Netzhaut zu gewährleisten.

Blut-Augen-Schranke

Nach systemischer Verabreichung wird das Eindringen von Arzneimitteln in das Auge durch mehrere Barrieren begrenzt, die entweder in Epithelien oder Gefäßendothelien lokalisiert sind. Genauer gesagt bezieht sich das Konzept der Blut-Augen-Schranken auf die Durchlässigkeitsbeschränkung, die mit morphologischen Eigenschaften der Endothelzellen der Iridial- und Netzhautgefäße sowie der Epithelzellen des Ziliarkörpers und des retinalen Pigmentepithels verbunden ist. In diesen Barrieren ist der parazelluläre Weg blockiert, da die Spalten zwischen den Endothel- oder Epithelzellen durch undurchlässige Tight-Junction-Komplexe abgedichtet sind, die den Eintritt gelöster Stoffe in die Augenumgebung (d. h. Kammerwasser und Glaskörper) verhindern.

Im vorderen Augenabschnitt ist die Durchlässigkeit des Ziliarkörpers sowie der Irisgefäße und des Epithels deutlich unterschiedlich. Im Stroma der Ziliarfortsätze entweichen zirkulierende Makromoleküle durch die Kapillarwände, ihr Transfer in die Hinterkammer wird jedoch durch die engen Verbindungen blockiert, die die Spitzen der nichtpigmentierten Zellen des darüber liegenden Epithels miteinander verbinden. Sie sind für exogene Marker wie Peroxidase undurchlässig und stellen eine anatomische Komponente der Blut-Wasser-Schranke dar.

In der Iris stellen die Endothelzellen der Gefäße den anderen anatomischen Ort der Blut-Wasser-Schranke dar, da ihnen Fenster fehlen und sie durch enge Verbindungen verbunden sind. Dies verhindert die Bewegung von Makromolekülen aus dem Lumen der Iridialgefäße in das Irisstroma und dann in die Vorderkammer.

Zu den beiden Penetrationsbarrieren im hinteren Segment gehören die Endothelzellen der Netzhautgefäße (innere Blut-Netzhaut-Schranke) und die Zellen des retinalen Pigmentepithels (äußere Blut-Netzhaut-Schranke). Die Netzhautgefäße sind nicht gefenstert und verfügen über enge Verbindungen, die den Transport von Substanzen aus dem Plasma in die Netzhaut und den Glaskörper behindern. Experimentell wurde gezeigt, dass die Tight Junctions, die die Endothelzellen der Netzhautgefäße verbinden, nicht nur für zirkulierende Makromoleküle undurchlässig sind, sondern auch die Rückdiffusion von in den Glaskörper injizierten Markern blockieren. Die äußere Blut-Retina-Schranke entsteht durch die engen Verbindungen zwischen den retinalen Pigmentepithel-Zellen, so dass Substanzen, die aus den extrem durchlässigen Choriokapillaren austreten, auf diese Barriere aus Verbindungskomplexen zwischen retinalen Pigmentepithel-Zellen treffen.

Es wird angenommen, dass die Blut-Augen-Schranke aufgrund ähnlicher anatomischer Merkmale ähnliche Eigenschaften wie die Blut-Hirn-Schranke aufweist. Auch wenn es aufgrund des Vorhandenseins der stark vaskulären Uvea-Tunica logisch erscheinen mag, ein Medikament über eine systemische Verabreichung an die intraokularen Strukturen abzugeben, stellt dies aufgrund der Blut-Augen-Barrieren, die die Medikamentenpermeation aus dem Blut in das innere Auge einschränken, immer noch eine Herausforderung dar.

Efflux-Transporter

Anders als zelluläre Tight-Junction-Komplexe in Epithelien und Endothelien verfügt das Auge über homöostatische Mechanismen, die den Ein- und Austritt endogener Substrate regulieren und zu den Barriereeigenschaften der Augenmembranen beitragen können, indem sie die Absorption ophthalmologischer Xenobiotika (= synthetisch hergestellte Arzneimittel) einschränken. Eine große Gruppe stellen membrangebundene Proteine ​​dar, die zusammenfassend als Transporter bezeichnet werden und eine wichtige Rolle beim aktiven Transport von Nährstoffen durch biologische Membranen spielen. Zwei Typen, die Efflux-Transporter und die Influx-Transporter, wurden in verschiedenen Augengeweben gefunden, darunter in der Bindehaut, der Hornhaut und der Netzhaut.

Effluxtransporter (auch Effluxpumpen genannt) verringern die Bioverfügbarkeit, indem sie die Moleküle aus der Zellmembran und dem Zytoplasma ausströmen lassen und stellen somit erhebliche Hindernisse für den Eintritt von Arzneimittelmolekülen dar. Im Augengewebe wurden zwei Multidrug-Efflux-Transporter identifiziert, die für die Entwicklung von Chemoresistenz verantwortlich sind, darunter das P-Glykoprotein und das Multidrug-Resistance-Protein. Das P-Glykoprotein, das eine Affinität zu lipophilen Effluxverbindungen aufweist, wurde auf verschiedenen Zelllinien und Geweben wie Bindehaut, Hornhaut und retinalem Pigmentepithel nachgewiesen. z.B. ist die okuläre Bioverfügbarkeit von Erythromycin in Gegenwart von P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Cyclosporin, Chinidin und Verapamil erhöht.

Multidrug-Resistance-Proteine sind am Ausfluss konjugierter Verbindungen und organischer Anionen beteiligt und wurden auf der menschlichen retinalen Pigmentepithel-Zelllinie, dem menschlichen Hornhautepithel und der Kaninchenhornhaut identifiziert. Eine Prodrug-Strategie, die entwickelt wurde, um Effluxpumpen effizient zu entkommen, wird derzeit experimentell evaluiert und könnte in den kommenden Jahren eine wichtige Rolle bei der Entwicklung von Augenmedikamenten mit besserer Augenpenetration spielen.